Le révérend Jesse Custer, un homme d'église d'une petite ville des États-Unis mais au passé trouble, voit ses fidèles partir et laisse s'éteindre sa foi. Mais il va bientôt avoir la preuve que Dieu existe bel et bien quand il se retrouve possédé par Genesis, une entité divine qui lui donne le pouvoir de soumettre quiconque à sa Voix. Avec Tulip O'Hare, son ex-compagne cambrioleuse, et Cassidy, un vampire irlandais centenaire, il va partir vers les voies impénétrables du Seigneur.